Letras é um dos mais antigos e tradicionais cursos de graduação da Universidade Presbiteriana Mackenzie. Surgiu, em 1947, como Curso de Letras Neolatinas, com as habilitações Letras-Vernáculas e Português-Francês, e foi um dos dois primeiros cursos de graduação da então recém-inaugurada Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras, mantida pelo Instituto Mackenzie. O Curso tinha a duração de 3 anos, e a primeira turma, que se formou em 1949, era composta por apenas 5 alunos.
Ao longo da década de 1950, criou-se e se consolidou também o curso de Letras Anglo-Germânicas, que oferecia as habilitações Português-Inglês e Português-Alemão. O Curso passou a ter 4 anos de duração e, com a criação do Curso de Pedagogia em 1969, passou a integrar a Faculdade de Ciências, Letras e Pedagogia.
Em 1980, houve nova reorganização administrativa, e o Curso passou a fazer parte da Faculdade de Letras e Educação. As habilitações Português-Francês e Português-Alemão deixaram de ser oferecidas, e a habilitação Letras Vernáculas passou a ser denominada Português e Literaturas de Língua Portuguesa.
Em 1990, criou-se a Habilitação Tradutor e Intérprete, oferecida no turno vespertino, com Inglês e francês como línguas obrigatórias. Com a criação do Curso de Psicologia, a unidade passou a se chamar Faculdade de Letras, Educação e Psicologia.
Em 1997, a fim de atender à nova demanda por professores de espanhol para a educação básica, criou-se a Habilitação Português-Espanhol, que veio substituir a Habilitação em Português e Literaturas de Língua Portuguesa.
Em 1998, o Curso de Filosofia instalou-se na Faculdade, que passou a se chamar Faculdade de Filosofia, Letras, Educação e Psicologia e, posteriormente, Faculdade de Filosofia, Letras e Educação (FFLE), quando o Curso de Psicologia dela se desmembrou para formar uma unidade autônoma.
Nesta mesma época, foi criado o Programa de Pós-Graduação em Letras, em nível de mestrado, credenciado pela CAPES em 1998. Em 2005, foi reconhecido também o doutorado na área de Letras.
Em 2006, houve nova reorganização administrativa, e o Curso de Letras, juntamente com o Curso de Comunicação Social, Habilitações Jornalismo e Publicidade e Propaganda, passou a integrar o Centro de Comunicação e Letras, onde se encontra hoje.